Это руководство предназначено для того, чтобы помочь вам и вашей лечащей команде принять обоснованные решения о лечении нейроэндокринных опухолей (НЭО). Оно основано на рекомендациях ведущих экспертов по лечению рака.
Глава 1: О нейроэндокринных опухолях
Что такое NET?

• Нейроэндокринные новообразования (НЭН) — общий термин для всех типов нейроэндокринных опухолей (НЭО) и раковых заболеваний (нейроэндокринных карцином, НЭК).
• Нейроэндокринные опухоли (НЭО) развиваются из нейроэндокринных клеток, которые связывают нервную и эндокринную системы, вырабатывая гормоны.
• НЭО могут быть функционирующими (вырабатывают избыток гормонов, вызывая симптомы) или нефункционирующими (не вызывают симптомов). Нефункционирующие встречаются чаще.
• Наиболее частые локализации: желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), легкие, поджелудочная железа, прямая кишка, аппендикс, тонкий кишечник.
• НЭО ЖКТ, легких и тимуса — наиболее распространенные.

Как диагностируются и лечатся НЭО?

• Диагностика и лечение зависят от типа, локализации, степени дифференцировки, гормональной активности, скорости роста и распространения опухоли.
• Лечение часто комбинированное: хирургия, лучевая терапия, системная (медикаментозная) терапия.

Как это руководство может помочь?

• В нем понятным языком изложены рекомендации экспертов для принятия решений.
• В конце каждой главы есть раздел «Вопросы для обсуждения».

Как получить наилучшее лечение?

• Активно участвуйте в принятии решений, задавайте вопросы, обсуждайте свои цели и опасения с командой.

Глава 2: Тестирование на наличие нейроэндокринных заболеваний
Общие анализы состояния здоровья:

• История болезни: запишите все болезни, травмы, лекарства, добавки.
• Семейный анамнез: спросите родственников о раке (какой, возраст, генетическое тестирование).
• Физический осмотр: проверка жизненных показателей, пальпация органов и лимфоузлов.
• Статус производительности (PS): оценка способности выполнять повседневные задачи (шкала ECOG или Karnofsky).

Анализы крови и мочи:

• Биохимические анализы: гормоны (гастрин, глюкагон, серотонин и др.), глюкоза, белки.
• Общий анализ крови (CBC): эритроциты, лейкоциты, тромбоциты.
• Комплексная метаболическая панель (CMP): функция почек, печени, электролиты.
• Тест 5-HIAA: измеряет продукт распада серотонина в суточной моче (для карциноидного синдрома).

Визуализационные исследования:

• КТ (компьютерная томография): многофазная (с контрастом и без) для детализации.
• МРТ (магнитно-резонансная томография): хороша для мягких тканей, печени, головного мозга.
• ПЭТ/КТ с SSTR (рецепторами соматостатина): ключевой метод для НЭО, показывает SSTR-положительные опухоли.
• ПЭТ/КТ с ФДГ: используется для более агрессивных опухолей (НЭК, G3).
• УЗИ (ультразвук): часто для направления биопсии.
• Контрастное вещество: улучшает качество изображений, сообщите об аллергии.

Предварительные исследования и процедуры:

• Эндоскопия верхних отделов ЖКТ (ЭГДС): осмотр пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки.
• Колоноскопия: осмотр толстой кишки.
• Эндоскопическое УЗИ (ЭУЗИ): сочетание эндоскопии и УЗИ для биопсии.
• Бронхоскопия: осмотр дыхательных путей.
• Лапароскопия: малоинвазивная хирургия для биопсии или удаления опухолей.

Биопсия:

• Взятие образца ткани для гистологического исследования (определение типа, степени, Ki-67).
• Типы: тонкоигольная аспирация (FNA), стержневая биопсия (CNB), жидкостная биопсия.

Генетическое тестирование:

• Выявляет наследственные мутации (герминальные) при подозрении на синдромы:
• Множественная эндокринная неоплазия 1 типа (MEN1)
• Множественная эндокринная неоплазия 4 типа (MEN4)
• Нейрофиброматоз 1 типа (NF1)
• Туберозный склероз (TSC1/TSC2)
• Синдром фон Хиппеля-Линдау (VHL)

Тестирование биомаркеров:

• Иммуногистохимия (IHC): выявляет белки (синаптофизин, хромогранин А, Ki-67, INSM1).
• NETest: анализ крови, измеряющий экспрессию генов НЭО.
• Тестирование мутаций опухоли: выявление специфических мутаций в опухоли (отличается от наследственного).

Вопросы для обсуждения:

• Какие анализы мне предстоит сдать?
• Какие анализы будут проведены на опухоли?
• Кто мне объяснит результаты?
• Рекомендуете ли вы генетическое тестирование?

Глава 3: Стадирование нейроэндокринных опухолей (НЭО)
Как определяется стадия?

• Стадия описывает распространение рака и помогает прогнозировать прогноз и выбирать лечение.
• Используется система TNM (Tumor, Nodes, Metastasis).
• Учитываются:
• T (опухоль): размер и локализация первичной опухоли.
• N (лимфоузлы): поражение региональных лимфоузлов.
• M (метастазы): наличие отдаленных метастазов (M1).
• Степень злокачественности (G): оценивает скорость роста (G1 – низкая, G2 – средняя, G3 – высокая).
• Дифференцировка: насколько клетки похожи на нормальные (хорошо дифференцированные – НЭО; плохо дифференцированные – НЭК).

Классификация по локализации (общие стадии для хорошо дифференцированных НЭО 1–3 степени):

• НЭО желудка (G-NET):
• Стадия 1: ≤1 см.
• Стадия 2: >1 см или прорастание в другие слои.
• Стадия 3: прорастание в наружный слой или близлежащие структуры, может быть в лимфоузлах.
• Стадия 4: отдаленные метастазы.
• НЭО двенадцатиперстной кишки и ампулы Ватера:
• Стадия 1: ≤1 см, локальная.
• Стадия 2: >1 см, прорастание в другие слои или поджелудочную железу.
• Стадия 3: поражение близлежащих органов, лимфоузлов.
• Стадия 4: отдаленные метастазы.
• НЭО тонкой кишки (тощая, подвздошная):
• Стадия 1: ≤1 см, локальная.
• Стадия 2: >1 см, прорастание в другие слои.
• Стадия 3: поражение близлежащих органов, лимфоузлов.
• Стадия 4: отдаленные метастазы.
• НЭО аппендикса:
• Стадия 1: ≤2 см.
• Стадия 2: 2–4 см, прорастание в другие слои.
• Стадия 3: поражение лимфоузлов или наружного слоя.
• Стадия 4: отдаленные метастазы.
• НЭО толстой и прямой кишки:
• Стадия 1: ≤2 см, слизистая/подслизистая.
• Стадия 2А: >2 см, прорастание в мышечный слой.
• Стадия 2В: прорастание в наружные слои.
• Стадия 3А: прорастание в наружный слой, без лимфоузлов.
• Стадия 3В: поражение лимфоузлов.
• Стадия 4: отдаленные метастазы.
• НЭО легких (типичный/атипичный карциноид):
• Стадия 1: ≤3 см.
• Стадия 2: 3–5 см.
• Стадия 3: ≥5 см, поражение лимфоузлов.
• Стадия 4: отдаленные метастазы.
• НЭО тимуса:
• Стадия 1: в тимусе или чуть за его пределами.
• Стадия 2: прорастание в легкое, диафрагмальный нерв, оболочку сердца.
• Стадия 3А: прорастание в крупные сосуды или грудную стенку.
• Стадия 3В: прорастание в крупные сосуды сердца, легких, пищевод, трахею.
• Стадия 4А: поражение лимфоузлов или мелкие очаги в легких/сердце.
• Стадия 4B: лимфоузлы шеи, легкие, отдаленные метастазы.
• Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (PanNET):
• Стадия 1: <2 см, в поджелудочной железе.
• Стадия 2: ≥2 см, может прорастать в двенадцатиперстную кишку или общий желчный проток.
• Стадия 3: поражение близлежащих органов, крупных артерий/вен, лимфоузлов.
• Стадия 4: отдаленные метастазы (печень, легкие, кости).
• Нейроэндокринные новообразования неизвестного первичного происхождения: если первичный очаг не найден, лечение зависит от степени и стадии.

Вопросы для обсуждения:

• Какой тип НЭО у меня?
• Какова стадия, степень и дифференцировка?
• Опухоль локализована или метастатическая?

Глава 4: Виды лечения
Обзор:

• Лечение зависит от результатов анализов, локализации, степени, симптомов.
• Может включать наблюдение, хирургию, системную терапию, лучевую терапию.

Ваша команда по уходу:

• Онколог, эндокринолог, гастроэнтеролог, патолог, радиолог, хирург.
• Многопрофильная команда (МДТ) координирует лечение.

Хирургия:

• Основной метод для локализованных опухолей.
• Типы операций: резекция кишечника, эндоскопическая резекция (ЭР), гастрэктомия, лобэктомия, гемиколэктомия, аппендэктомия, операции на поджелудочной железе (энуклеация, панкреатодуоденэктомия, дистальная панкреатэктомия, тотальная панкреатэктомия), удаление лимфоузлов (лимфаденэктомия).
• Малоинвазивная (лапароскопическая, роботизированная) и открытая хирургия.

Системная терапия (Руководство 1):

• Химиотерапия: капецитабин, карбоплатин, цисплатин, дакарбазин, этопозид, фторурацил, иринотекан, оксалиплатин, темозоломид.
• Таргетная терапия: бельзутифан, кабозантиниб, дабрафениб, энтректиниб, эверолимус (ингибитор mTOR), ларотректиниб, репотректиниб, селперкатиниб, сунитиниб, траметиниб.
• Иммунотерапия: пембролизумаб, ниволумаб, ипилимумаб (в специфических случаях).
• Аналоги соматостатина (SSA): октреотид LAR, ланреотид — для контроля гормональных симптомов и роста опухоли.
• Пептидная рецепторная радионуклидная терапия (PRRT): лютеций-177 дотатат (Лутатера) — доставляет радиацию к SSTR-положительным опухолям.

Химиолучевая терапия: сочетание химиотерапии и лучевой терапии (для низкодифференцированных НЭК).
Лучевая терапия:

• Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) — для локального контроля и облегчения симптомов.
• Стереотаксическая лучевая терапия, паллиативная лучевая терапия.

Другие методы лечения:

• Абляция (термическая, криоабляция, химическая, гистотрипсия): для уничтожения метастазов в печени или легких.
• Артериальная направленная терапия (эмболизация): введение частиц, химиопрепаратов или радиоактивных микросфер в кровеносные сосуды, питающие опухоль (для метастазов в печени).

Клинические испытания:

• Важный вариант, особенно при прогрессировании.
• Участие бесплатное, плацебо почти не используется без стандартной терапии.
• Поиск: NCCN.org/cancercenters, cancer.gov, clinicaltrials.gov.

Поддерживающая терапия (паллиативная помощь):

• Помощь при симптомах и побочных эффектах, улучшение качества жизни.
• Доступна на любой стадии.

Побочные эффекты:

• Диабет, усталость, диарея/запор, дистресс, изменения кожи и др.
• Сообщайте команде о любых новых или ухудшающихся симптомах.

Выживаемость (Survivorship):

• План наблюдения включает регулярные визиты, визуализацию, контроль поздних эффектов.

Вопросы для обсуждения:

• Какие варианты лечения у меня есть?
• Какие побочные эффекты ожидать?
• Имеет ли значение порядок лечения?
• Есть ли подходящее клиническое исследование?

Глава 5: Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легких и тимуса
(Хорошо дифференцированные 1-й или 2-й степени)
Обзор диагностики и лечения:

• Наиболее частые локализации: желудок, двенадцатиперстная кишка, тощая/подвздошная кишка, аппендикс, прямая кишка, легкие, тимус.
• Лечение часто хирургическое, с последующим наблюдением (Руководство 2).

Желудок (G-NET):

• Тип 1 и 2: эндоскопическая резекция, наблюдение с помощью эндоскопии.
• Тип 3: хирургическое удаление (гастрэктомия) + лимфаденэктомия.

Двенадцатиперстная кишка:

• Нефункционирующие и гастриномы: хирургия.
• Метастатическое: лечение по схеме распространенного заболевания.

Тощая, подвздошная и толстая кишка:

• Резекция кишечника + лимфаденэктомия, затем наблюдение.

Аппендикс:

• Простая аппендэктомия при опухолях <1 см; при >2 см или поражении лимфоузлов — правосторонняя гемиколэктомия.

Прямая кишка:

• Хирургия в зависимости от размера (эндоскопическая резекция или более широкая операция).

Распространенное и метастатическое заболевание (НЭО ЖКТ):

• При возможности — хирургия + удаление метастазов.
• Системная терапия: SSA (октреотид LAR, ланреотид), PRRT, эверолимус, кабозантиниб.
• При прогрессировании — смена системной терапии.

Легкие и тимус:

• Типичный карциноид (низкая степень) и атипичный карциноид (средняя степень).
• Лечение: хирургия (лобэктомия), наблюдение, SSA, эверолимус, кабозантиниб, PRRT (при SSTR+).
• При неоперабельной 3-й стадии: системная терапия или лучевая терапия.
• При 4-й стадии (метастатической): системная терапия (Руководство 3), локальное лечение метастазов (абляция, артериальная терапия, лучевая).

Карциноидный синдром:

• Симптомы: покраснение, диарея, поражение сердца, бронхоспазм.
• Тесты: 5-HIAA, эхокардиография.
• Лечение: SSA (октреотид LAR, ланреотид), телотристат (при диарее), хирургия/артериальная терапия для уменьшения опухолевой нагрузки.
• Наблюдение: эхокардиография каждые 1–3 года, КТ/МРТ каждые 3–12 месяцев.

Наблюдение после лечения (Руководство 2):

• Первый год: каждые 3–12 месяцев (осмотр, биохимия, визуализация).
• До 10 лет: каждые 12–24 месяца.
• После 10 лет: по мере необходимости.

Вопросы для обсуждения:

• Где расположена опухоль?
• Можно ли ее удалить хирургически?
• Какие системные методы лечения рекомендуются?

Глава 6: Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (PanNET)
(Хорошо дифференцированные 1-й или 2-й степени)
О поджелудочной железе:

• Состоит из головки, тела и хвоста.
• Вырабатывает инсулин, глюкагон и пищеварительные ферменты.

Типы PanNET:

• Нефункционирующие: не вызывают гормональных симптомов (наиболее частые).
• Функционирующие:
• Гастринома: избыток гастрина → язвы (синдром Золлингера-Эллисона).
• Инсулинома: избыток инсулина → гипогликемия (низкий сахар).
• Глюкагонома: избыток глюкагона → гипергликемия, диабет.
• ВИПома: избыток ВИП → водянистая диарея (синдром Вернера-Моррисона).

Диагностика:

• Многофазная КТ/МРТ, SSTR-ПЭТ/КТ, ЭУЗИ с биопсией, биохимические анализы.

Лечение:

• Хирургия: энуклеация, панкреатодуоденэктомия (Уиппла), дистальная панкреатэктомия, тотальная панкреатэктомия, дуоденотомия, резекция печени, спленэктомия.
• Наблюдение для небольших нефункционирующих опухолей.
• Функционирующие: медикаментозный контроль (ИПП для гастрином, диазоксид/эверолимус для инсулином, SSA для глюкагоном и ВИПом) + хирургия.

Наблюдение после операции (Руководство 4):

• Первый год: каждые 3–12 месяцев (осмотр, биохимия, КТ/МРТ).
• До 10 лет: каждые 6–12 месяцев.
• После 10 лет: по мере необходимости.

Распространенное и метастатическое заболевание:

• При бессимптомном, низкой опухолевой нагрузке, стабильном: наблюдение или SSA.
• При симптомах, высокой нагрузке или прогрессировании:
• Хирургия (если возможна).
• Системная терапия (Руководство 5): предпочтительные — кабозантиниб, эверолимус, сунитиниб, SSA, PRRT (лютеций-177 дотатат), темозоломид с капецитабином.
• Другие: FOLFOX, CAPEOX.
• В определенных случаях: бельзутифан, химиолучевая терапия.
• Локальное лечение метастазов (абляция, артериальная терапия, лучевая терапия).

Вопросы для обсуждения:

• Какой тип PanNET у меня (функционирующий или нет)?
• Какие методы лечения рекомендуются?
• Чем отличается от рака поджелудочной железы?

Глава 7: Хорошо дифференцированные нейроэндокринные опухоли 3-й степени
Обзор:

• Высокодифференцированные (клетки похожи на нормальные), но быстрорастущие (Ki-67 >20%).
• Требуют более агрессивного лечения.

Диагностика:

• Многофазная КТ/МРТ, SSTR-ПЭТ/КТ, ФДГ-ПЭТ/КТ, эндоскопия.

Лечение локально-регионального заболевания:

• Резектабельные опухоли: хирургия (опухоль + лимфоузлы), затем наблюдение.
• Неоперабельные: системная терапия, химиолучевая терапия, локальные методы.

Лечение местно-распространенного или метастатического заболевания:

• Зависит от биологии опухоли (благоприятная: Ki-67 <55%, SSTR+, медленный рост; неблагоприятная: Ki-67 ≥55%, SSTR-, быстрый рост).
• Благоприятная биология (неоперабельная, высокая нагрузка/прогрессирование): клиническое исследование (предпочтительно), кабозантиниб, эверолимус, SSA (при SSTR+), PRRT, сунитиниб (для PanNET), химиолучевая терапия.
• Неблагоприятная биология (резектабельное, местно-региональное): химиотерапия (цисплатин/карбоплатин + этопозид, FOLFOX, CAPEOX, темозоломид ± капецитабин).
• Неблагоприятная биология (местно-распространенное или метастатическое): клиническое исследование (предпочтительно), цисплатин/карбоплатин + этопозид, терапия на основе иринотекана или оксалиплатина, пембролизумаб, ниволумаб + ипилимумаб, химиолучевая терапия.

Наблюдение:

• Для благоприятной биологии: КТ/МРТ каждые 12–24 недели.
• Для неблагоприятной: каждые 8–12 недель.

Вопросы для обсуждения:

• Какова биология опухоли (благоприятная/неблагоприятная)?
• Можно ли удалить опухоль?
• Какие системные методы рекомендованы?

Глава 8: Внелегочные низкодифференцированные нейроэндокринные опухоли
Обзор:

• Агрессивные, быстрорастущие опухоли вне легких (НЭК, крупноклеточная НЭК, мелкоклеточная НЭК, MiNEN).
• Всегда 3-й степени, часто с высоким Ki-67.
• Часто метастазируют на момент диагностики.

Лечение резектабельного заболевания:

• Хирургия + химиотерапия (± лучевая терапия).
• Альтернативно: химиотерапия/химиолучевая терапия до или после операции.
• Химиотерапия: карбоплатин + этопозид, цисплатин + этопозид, капецитабин, FOLFIRI, FOLFOX, темозоломид ± капецитабин.

Лечение локально-регионального неоперабельного заболевания:

• Химиолучевая терапия (цисплатин/карбоплатин + этопозид) или химиотерапия.
• При прогрессировании — системная терапия (Руководство 7).

Лечение метастатического заболевания:

• Химиотерапия (карбоплатин/цисплатин + этопозид или иринотекан, FOLFIRI, FOLFIRINOX, FOLFOX, темозоломид ± капецитабин).
• Иммунотерапия (пембролизумаб, ниволумаб + ипилимумаб) — при специфических случаях.
• Таргетная терапия (дабрафениб + траметиниб, энтректиниб, ларотректиниб, репотректиниб, селперкатиниб) — при наличии драйверных мутаций.
• Лучевая терапия для симптоматических метастазов (головной мозг, кости).

Наблюдение:

• КТ/МРТ каждые 6–16 недель, при симптомах чаще.

Вопросы для обсуждения:

• Какой тип НЭК у меня?
• Есть ли метастазы?
• Какая системная терапия рекомендована?

Глава 9: Множественная эндокринная неоплазия 1 типа (MEN1)
Обзор:

• Редкое наследственное заболевание с мутациями гена MEN1.
• Повышает риск опухолей в эндокринных железах: паращитовидных, поджелудочной, гипофизе, тимусе, легких.
• Опухоли могут быть доброкачественными, но вырабатывают избыток гормонов.

Скрининг:

• Генетическое консультирование, биохимические и визуализационные исследования для каждой локализации.

Лечение в зависимости от локализации:

• Паращитовидные железы: хирургия (паратиреоидэктомия), криоконсервация, тимэктомия.
• Поджелудочная железа: по протоколам PanNET (Глава 6).
• Гипофиз: направление к эндокринологу.
• Легкие и тимус: по протоколам НЭО легких/тимуса (Глава 5).

Наблюдение:

• Регулярные анализы крови и визуализация (частота зависит от локализации и симптомов).

Вопросы для обсуждения:

• Следует ли обследовать моих родственников?
• Чем отличается опухоль при MEN1 от обычной НЭО?
• Как будет лечиться моя опухоль?
• Как часто нужны контрольные обследования?

Слова, которые нужно знать (Глоссарий)
Полный глоссарий включает следующие термины (с кратким определением):

• Надпочечник (adrenal gland)
• Анус (anus)
• Аппендикс (appendix)
• Биохимический анализ (biochemical test)
• Биопсия (biopsy)
• Бронхоскопия (bronchoscopy)
• Карциноидный синдром (carcinoid syndrome)
• Карциноидная опухоль (carcinoid tumor)
• Карцинома (carcinoma)
• Химиолучевая терапия (chemoradiation)
• Химиотерапия (chemotherapy)
• Клиническое исследование (clinical trial)
• Толстая кишка (colon)
• Компьютерная томография (КТ) (CT scan)
• Контраст (contrast)
• Кортизол (cortisol)
• Стадия рака (cancer stage)
• Степень злокачественности (grade)
• Двенадцатиперстная кишка (duodenum)
• Эндокринная система (endocrine system)
• Эндоскоп (endoscope)
• Энуклеация (enucleation)
• Гастрин (gastrin)
• Желудочно-кишечный тракт (gastrointestinal tract)
• Ген (gene)
• Генетическое тестирование (genetic testing)
• Глюкагон (glucagon)
• Наследственный (hereditary)
• Гистология (histology)
• Гормон (hormone)
• Гипоталамус (hypothalamus)
• Визуализация (imaging)
• Иммунная система (immune system)
• Иммунотерапия (immunotherapy)
• Инсулин (insulin)
• Тощая кишка (jejunum)
• Печень (liver)
• Легкое (lung)
• Лимфатический узел (lymph node)
• МРТ (MRI)
• Медицинский анамнез (medical history)
• Метастазы (metastases)
• Множественная эндокринная неоплазия (MEN) (multiple endocrine neoplasia)
• Мутация (mutation)
• Нервная система (nervous system)
• Нейроэндокринная клетка (neuroendocrine cell)
• Нейроэндокринная карцинома (НЭК) (neuroendocrine carcinoma)
• Нейроэндокринная неоплазия (НЭН) (neuroendocrine neoplasm)
• Нейроэндокринная система (neuroendocrine system)
• Нейроэндокринная опухоль (НЭО) (neuroendocrine tumor)
• Наблюдение (observation)
• Паллиативная помощь (palliative care)
• Поджелудочная железа (pancreas)
• Пептидная рецепторная радионуклидная терапия (PRRT) (peptide receptor radionuclide therapy)
• Шишковидная железа (pineal gland)
• Гипофиз (pituitary gland)
• ПЭТ (PET scan)
• Первичное лечение (primary treatment)
• Первичная опухоль (primary tumor)
• Прогрессирование (progression)
• Лучевая терапия (ЛТ) (radiation therapy)
• Прямая кишка (rectum)
• Серотонин (serotonin)
• Соматостатин (somatostatin)
• Аналоги соматостатина (SSA) (somatostatin analogs)
• Рецептор соматостатина (SSTR) (somatostatin receptor)
• Желудок (stomach)
• Поддерживающая терапия (supportive care)
• Хирургия (surgery)
• Хирургический край (surgical margin)
• Таргетная терапия (targeted therapy)
• Тимус (thymus)
• Язва (ulcer)
• УЗИ (ultrasound)
• Вазоактивный кишечный полипептид (ВИП) (vasoactive intestinal peptide)
• Рентген (X-ray)